Nella storia del mondo nessun medico ha mai guarito nessuno da nulla, l’unica cosa che guarisce è il sistema immunitario”. – Bob Wright

COME FUNZIONA IL SISTEMA IMMUNITARIO

L’atto di formazione delle cellule immunitarie viene chiamato ematopoiesi. Tutte hanno origine da cellule staminali che si differenziano nelle cellule del sangue grazie alle citochine.

Le cellule si possono differenziare in due stirpi differenti: la linea mieloide e la linea linfoide.

• Dalla linea mieloide (tutte originate dal midollo) si genereranno le piastrine, i globuli rossi e le cellule immunitarie del sistema innato (monociti, mastociti, cellule dendritiche, granulociti neutrofili, eccetto le natural killer).
• Dalla linea linfoide (originate dai linfonodi) si genereranno le natural killer, i linfociti Helper CD4, i linfociti killer CD8 ed infine i linfociti B da cui genereranno gli anticorpi.

Nello specifico le difese immunitarie coinvolgono:

• Organi linfatici: midollo osseo, timo e i tessuti linfatici di milza, tonsille, linfonodi, appendice, placche intestinali di Peyer;
• Cellule: globuli bianchi (leucociti) circolanti nel sangue e nei tessuti;
• Mediatori chimici: come le citochine, proteine che coordinano ed eseguono le risposte immunitarie, scambiandosi segnali che regolano reciprocamente il livello di attività cellulare con i diversi organi e tessuti.

Il sistema immunitario attua due forme di difesa: l’immunità aspecifica/innata e l’immunità specifica/adattativa.

L’immunità innata o aspecifica, chiamata anche immunità naturale, consiste di meccanismi in grado di agire con rapidità contro l’agente estraneo che viene riconosciuto come una minaccia. È presente fin dalla nascita e comprende sia le barriere dell’organismo (la pelle, le membrane mucose presenti nelle parti del corpo a diretto contatto con l’esterno, come ad esempio bocca, naso e orecchie e le secrezioni come la saliva o il sudore) che le cellule e proteine circolanti che fungono da regolatori e mediatori della risposta infiammatoria dell’organismo. Se l’agente aggressivo supera questa barriera, l’organismo reagisce producendo e mobilizzando cellule e sostanze che servono a fronteggiare e riparare i danni subiti.

Le cellule dell’immunità innata sono: macrofagi, fagociti, monociti, cellule dendritiche, granulociti, neutrofili (fagociti) eosinofili (IgE), basofili (mastociti) e natural killer.

L’immunità specifica o adattativa, chiamata anche immunità acquisita, si sviluppa invece dopo la nascita, durante il primo anno di vita, e viene potenziata ed “educata” in risposta alle infezioni e agli agenti estranei che incontra. Essendo una risposta che l’organismo fabbrica su misura a seconda dell’agente estraneo, l’immunità specifica o adattiva è molto più veloce ed efficace rispetto a quella innata, può essere rafforzata con le vaccinazioni e possiede meccanismi atti a instaurare memoria degli agenti incontrati e della specifica risposta instaurata. Si tratta di una difesa mirata nei confronti di determinati antigeni, ovvero sostanze che il nostro organismo riconosce come estranee.

Il meccanismo di risposta dell’immunità specifica, o adattiva, è reso possibile grazie ai linfociti T, B e all’immunità cellulomediata.

SISTEMA INNATO

Le cellule dell’immunità innata sono: macrofagi, fagociti, monociti, cellule dendritiche, granulociti (neutrofili (fagociti) eosinofili (IgE), basofili (mastociti) e Natural Killer.

INFIAMMAZIONE

In genere una volta superate le barriere di superficie, il corpo risponde in primis con un’infiammazione prodotta sia dagli eicosanoidi che dalle citochine, tipo prostaglandine, leucotrieni, 36 tipi di interleuchine e i tre tipi di interferone. Dopo, a seconda del tipo di assalto, ci sarà una risposta diversa.

L’infiammazione è una reazione caratteristica dell’immunità innata, molto importante per combattere l’infezione in un tessuto danneggiato:

1. attrae le sostanze e le cellule immunitarie nel luogo dell’infezione;
2. produce una barriera fisica che ritarda la diffusione dell’infezione;
3. ad infezione risolta, promuove processi di riparazione del tessuto danneggiato.

La risposta infiammatoria è scatenata dalla cosiddetta degranulazione dei mastociti, cellule presenti nel tessuto connettivo che in seguito all’insulto liberano istamina ed altre sostanze chimiche, le quali aumentano il flusso sanguigno e la permeabilità dei capillari e stimolano l’intervento dei globuli bianchi.

I sintomi tipici dell’infiammazione sono l’arrossamento, il dolore, il calore e il gonfiore dell’area infiammata.

NOTA BENE: oltre che dalle infezioni, la risposta infiammatoria può essere innescata anche da punture, ustioni, lesioni ed altri stimoli che danneggiano i tessuti.

I principali attori cellulari del sistema immunitario che intervengono nell’infiammazione sono i neutrofili, i mastociti e macrofagi.

I GRANULOCITI si dividono in neutrofili (fagocitano i batteri e rilasciano citochine), eosinofili (combattono i parassiti e partecipano alle reazioni allergiche) e basofili (mastociti che rilasciano istamina, eparina, citochine ed altre sostanze chimiche coinvolte nella risposta allergica ed immunitaria).

• I granulociti neutrofili – fagociti, rappresentano il 70% dei leucociti. Hanno una vita abbastanza breve, dalle 7 alle 10 ore in circolo e circa tre giorni nei tessuti per poi morire per apoptosi. Hanno una forma segmentata del nucleo costituito da cinque o sei lobi uniti da materiale nucleico. Hanno un’azione di fagocitosi, di degranulazione della cellula, di NETosi, che consiste nella formazione di trappole extracellulari. I Net sono reticoli extra cellulari e tridimensionali di cromatina condensata e varie proteine nucleari e granulari che includono principalmente istoni ma anche proteine antimicrobiche come defensina, catepsina, lattoferrina e mieloperossidasi (MPO).
• I granulociti basofili – mastociti, sono coinvolti nelle risposte antiparassitarie e anche nella risposta allergica e nell’asma. Nella resistenza nei confronti dei parassiti, in primis, hanno un’azione tipo centrale operativa e gestiscono la risposta propria dei monociti.

Tutte queste cellule hanno un’attività direttamente cellulo-mediata contro i patogeni e soprattutto contro le cellule neoplastiche.

I mastociti sono cellule sentinella disposte nei tessuti. L’interleuchina 6 (IL6) stimola la produzione di istamina.

La loro funzione può specializzarsi nella fagocitosi e nella produzione di citochine infiammatorie. L’istamina ha un’azione vasodilatatrice, di broncocostrizione, di aumento della permeabilità capillare e contrazione della muscolatura liscia.
I mastociti possono fagocitare anche i batteri e i virus e distruggerli tramite la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). I mastociti secernono anche eparina, triptasi e l’attivatore del plasminogeno, regolando così meccanismi fibrinolitici che forniscono la perfusione e la nutrizione necessarie per la riparazione dei tessuti periferici.

I MASTOCITI

I mastociti hanno lo scopo di partecipare alla guerra contro i parassiti (al contrario della guerra contro gli invasori batterici o virali). Sono legati all’interno dei tessuti che si interfacciano con il mondo esterno come la pelle, il tratto respiratorio o quello intestinale. Non circolano attraverso il corpo.

Il mastocita possiede granuli di sostanze biochimiche particolarmente infiammatorie destinate all’uso contro i parassiti invasori, come piccole bombe che possono essere rilasciate. Il mastocita ha siti di legame sulla sua superficie per un tipo di anticorpo chiamato IgE. Le IgE sono prodotte in risposta all’esposizione ad antigeni tipici dei parassiti (es. proteine della pelle del verme o proteine di forma simile). Gli anticorpi IgE, che hanno la forma di minuscole Y, trovano la loro strada verso un mastocita tissutale e si appollaiano lì. Con una sufficiente esposizione all’antigene in questione, i mastociti possono essere rivestiti da anticorpi IgE a forma di Y come la peluria di un dente di leone. Si dice che il mastocita, a questo punto, sia sensibilizzato.

Come detto, gli anticorpi IgE sono a forma di Y. Il loro piede è piantato nel mastocita mentre le loro braccia si alzano sperando di catturare l’antigene per il quale sono state progettate individualmente. Quando l’antigene arriva e viene catturato dagli anticorpi IgE, questo dovrebbe indicare che un parassita è vicino e il mastocita, come una mina terrestre, si degranula rilasciando le sue armi biochimiche tossiche. Queste sostanze chimiche sono dannose per il parassita, inoltre servono come segnali ad altre cellule immunitarie che è in corso una battaglia, affinchè si uniscano.

Il problema è che il mondo odierno è più pulito e senza molti parassiti e quello che purtroppo tende ad accadere è che il sistema IgE/mastociti viene stimolato con altri antigeni che sono di forma o dimensione simili agli antigeni parassiti. Questi prossimi antigeni migliori, sono solitamente proteine del polline e il risultato è un’allergia. Invece di uccidere un parassita invasore, le sostanze biochimiche dei mastociti producono arrossamento locale, prurito, gonfiore e altri sintomi che associamo alle reazioni allergiche.

I GRANULOCITI EOSINOFILI

I granulociti eosinofili, il cui nome deriva dalla presenza al loro interno di granuli in grado di legare fortemente l’eosina, una sostanza colorante (rosso-arancio) usata durante l’analisi di laboratorio, una volta maturi circolano nel sangue per 6-10 ore, per migrare poi nei tessuti dove svolgono la loro funzione per ulteriori 8-12 giorni.

Hanno funzione di difesa dell’organismo, ricoprendo importanti ruoli nei meccanismi di reazione allergica e nella difesa da parassiti ed elminti (vermi). Sono inoltre in grado di rilasciare mediatori per i processi infiammatori e l’uccisione dei microbi.

Una seconda importante funzione, benché negativa per l’uomo, è la secrezione di leucotrieni, molecole coinvolte nella patogenesi dell’asma, in grado di stimolare tra l’altro la secrezione di muco e favorire lo sviluppo di broncocostrizione.

I MONOCITI

I monociti maturano divenendo mastociti poi macrofagi dotati di attività fagocitaria e di stimolo nei confronti dei linfociti T.
I monociti sono fagociti mononucleati che derivano dal midollo osseo e circolano nel sangue. Si possono suddividere in tre classi in funzione della presenza sulla loro superficie di due marcatori CD14 e CD16:

• I monociti classici hanno CD14 maggiori di CD16 (CD14>CD16). Hanno un’azione fagocitaria, producono interferone 1 e interleuchina 15 (IL15) necessari per attivare le Natural killer.
• I monociti intermedi presentano alta espressione di CD 14 ma anche un aumento di CD 16 (CD14 = CD16)
• I monociti non classici presentano l’espressione di CD 16 maggiore di CD 14 (CD 14<CD16)

Questi ultimi due (intermedi e non classici) hanno una ridotta capacità fagocitaria e sono le principali fonti di citochine pro infiammatorie come interleuchina1B, interleuchina 6, interleuchina 8 e TNFa.

Tutti i monociti emergono dal midollo osseo come monociti classici, col tempo si differenziano in monociti intermedi e poi in monociti non classici.

I monociti classici sono di fatto cellule immunitarie giovani, i monociti intermedi sono adulti e monociti non classici sono quelli vecchi. Quest’osservazione è fondamentale perché nelle infezioni da Covid o in alcune sepsi, si è dimostrata una maggiore presenza di monociti non classici, che, anziché fagocitare i virus, producono le interleuchine proinfiammatorie presenti nella tempesta citochinica della malattia virale. Da qui diventa indispensabile l’esame che analizza il volume dei monociti, infatti appurato se esiste una presenza eccessiva di monociti non classici o quelli intermedi, si potrà fare una diagnosi e prognosi della malattia in atto.

LE CELLULE DENDRITICHE

Le cellule dendritiche sono tra le più importanti di cui disponiamo, perché sono il punto di contatto tra l’immunità innata e quella adattativa. Queste cellule derivano dal midollo e nascono da seguenti progenitori: cellule dendritiche convenzionali e cellule dendritiche plasmocitoidi. Hanno la capacità di migrare negli organi linfoidi secondari ed attivare i linfociti T, e una volta incontrato il patogeno, lo fagocitano. Lo elaborano formando epitopi che lo espongono sulla membrana esterna dove è presente l’antigene.

Quindi le cellule dendritiche sono delle vere proprie sentinelle presenti nei tessuti che insegnano ai linfociti THelper CD4 a riconoscere i patogeni e quindi a cascata ai linfociti T killer CD8 citotossici a uccidere le cellule infettate e ai linfociti B a produrre gli anticorpi. Sono grandi produttrici di interferone 1 alfa.

LE CELLULE NATURAL KILLER

Le natural killer sono cellule che somigliano ai linfociti ma differentemente da loro non hanno bisogno di cellule presentanti che le istruiscono a distruggere le cellule infettate dai virus, esse sono subito pronte ad eliminare i bersagli, hanno un’azione citotossica sia contro le cellule infettate da virus sia contro quelle tumorali. Presentano uno sviluppo extra timico, provengono dalla linea linfoide (linfonodi) sono normalmente presenti nei tessuti come presidio per contrastare eventuali infezioni batteriche e virali.

Le armi delle natural killer sono la produzione di interferone 2, la produzione di perforina e granzima e il rilascio di TNF alfa che induce l’apoptosi delle cellule bersaglio. Queste cellule attivano il sistema immunitario catturando gli antigeni ed esponendoli all’azione delle cellule “killer”.

Anche le piastrine rappresentano un elemento fondamentale nell’immunità innata, ad esempio sono anch’esse delle vere e proprie sentinelle alla continua ricerca di patogeni. Nascono dal midollo e hanno il compito anche di mantenere l’integrità della barriera endoteliale nei polmoni soprattutto durante l’infiammazione. Allo stesso tempo, però, possono attivare l’infiammazione sintetizzando l’interleuchina 1B inducendo l’aumento della permeabilità endoteliale.

Studi realizzati sul COVID dimostrano una maggiore presenza di piastrine aggregate ai neutrofili.

IMMUNITA’ SPECIFICA ADATTATIVA

I Linfociti si dividono in Linfociti T (dal Timo) (sintetizzati nel midollo e differenziati nel timo) e Linfociti B (borsa di Fabrizio) (sintetizzati nel midollo e poi differenziati nei linfonodi). Mediano l’immunità acquisita, combattono specifici agenti virali e cellule tumorali (linfociti T citotossici) e coordinano l’attività dell’intero sistema immunitario (linfociti T helper). I linfociti T maturano nel timo e circolano nel sangue e nel sistema linfatico riconoscendo le cellule dell’organismo come proprie ed evitando di aggredirle.

Esistono diversi tipi di linfociti T: le popolazioni meglio definite sono le cellule T helper e le cellule T killer. Per riconoscere l’antigene, i T helper hanno bisogno di venire a contatto con altre cellule che presentino loro quel particolare antigene (cellule dendritiche, macrofagi, linfociti B).

I macrofagi, le cellule “spazzine” del nostro organismo, dopo aver “mangiato e digerito” una struttura estranea, espongono frammenti di antigene sulla loro superficie (epitopi) in modo da mostrarli ai T helper, che, se li riconoscono, si attivano secernendo sostanze chiamate citochine. Le citochine aiutano gli altri tipi di linfociti T ad eliminare le cellule estranee che hanno aggredito l’organismo (attività citotossica).

I LINFOCITI T

I linfociti T sono presenti in due principali sottopopolazioni: T-Helper (con recettore CD4+) e T-Killer (con recettore CD8+).

I linfociti T Helper- CD4, presiedono alla regolazione di tutte le risposte immuni per mezzo del rilascio di citochine che aiutano i linfociti B a formare anticorpi ed i linfociti T citotossici. Hanno quindi una funzione aiutante di coordinamento.

Esse sono un tipo di globuli bianchi in grado di attivare una risposta specifica per ogni tipo di sostanza estranea. Hanno una blanda capacità di uccidere le cellule infette, perché la loro funzione principale è quella di stimolare e attivare la produzione degli anticorpi e l’attività citotossica detti CD8.

le cellule CD4 sono prodotte dal timo, circolano in tutto il corpo attraverso il sangue e il sistema linfatico. Dopo che incontrano le cellule presentanti l’antigene, la maggior parte si differenzia in una varietà di sotto insiemi di cellule per TH 1 e TH 2 TH 17 o T-regolatori. In particolare, quando una cellula CD4 entra in contatto con un antigene, questo induce la formazione di un complesso noto come sinapsi immunologica che precede l’attivazione delle cellule T.

La differenziazione specifica, se TH1. Th2, th17 o TH regolatore, dipende dalla presenza di citochine che ne decidono il lignaggio. Ad esempio, dall’esposizione dell’interleuchina 12 (IL12) e dell’interferone gamma, si formano le TH1, specifici per attivare la risposta immunitaria citotossica nei confronti delle cellule non self, ovvero quelle invase da virus o cellule tumorali. A loro volta producono interleuchine specifiche come l’interferone gamma e TNF B.

Invece l’esposizione all’interleuchina 4 induce la formazione delle TH2. Sono specifiche per uccidere patogeni extracellulari, parassiti e batteri e a loro volta producono interleuchine specifiche 4 – 5 – 13.

I linfociti T Killer (CD8+) presiedono alla risposta immune esercitando un’azione tossica contro le loro specifiche cellule bersaglio (cellule infettate e cellule tumorali). Hanno quindi una funzione di demolizione di cellule estranee, ovvero quelle cellule che esprimono un DNA non conforme alle cellule normali.

Dopo l’attivazione riconoscono le molecole di un complesso di maggiore istocompatibilità presente su tutte le cellule nucleate del nostro organismo. È come se le cellule infette avessero un’antenna sulla testa con la quale avvisano i linfociti CD8 di essere un pericolo per l’organismo.

Una volta avvenuto il riconoscimento, il legame causa la formazione della sinapsi. I linfociti CD8 sferrano il colpo letale con l’apertura dei granuli che inducono l’apoptosi delle cellule bersaglio rilasciando granzimi, perforina, serglicina, granulisina.
I linfociti CD8 producono anche interferone 2 gamma che induce l’attivazione dei macrofagi e la loro conseguente azione di fagocitosi.

L’azione citotossica dei linfociti T CD8 è la più importante arma di difesa dell’immunità adattativa in quanto in grado di distruggere le cellule infettate dai virus e quindi impedire un’eccessiva replicazione virale. Purtroppo, però, non è sufficiente che linfociti CD8 incontri le CD 4 Helper per attivare e svolgere il loro lavoro, deve infatti instaurarsi un micro ambiente cito chimico che permette la maturazione dei linfociti CD8 immaturi presenti nel timo.

TIPIZZAZIONE LINFOCITARIA

I linfociti sono suddivisi in diverse sottopopolazioni caratterizzate da antigeni (proteine) chiamati CD (cluster differentiation, gruppo di differenziazione) presenti sulla superficie cellulare:

• linfociti T totali (CD3), hanno sulla superficie della membrana l’antigene CD3. Sono essenziali nell’immunità cellulo-mediata. I linfociti T rappresentano il 60-80% circa dei linfociti totali circolanti nel sangue;
• linfociti T Helper (CD4), sono chiamati linfociti CD3+/CD4+ perché sulla loro superficie cellulare, oltre all’antigene CD3, è presente l’antigene CD4 che conferisce loro la proprietà di stimolare o “aiutare” (Helper) i linfociti B a produrre anticorpi. L’antigene CD4 è presente in tutti i disordini linfoproliferativi cronici T;
• linfociti T citotossici (CD8), sono chiamati CD3+/CD8+ perché sulla loro superficie cellulare, oltre all’antigene CD3, è presente l’antigene CD8. Hanno la funzione di distruggere virus, batteri o altri antigeni estranei all’organismo;
• linfociti T regolatori (CD25), sono detti CD4+/CD25+ e hanno una funzione regolatrice sulla produzione dei linfociti T Helper;
• linfociti B (CD19), sono detti linfociti CD3+/CD19+. I linfociti B, prodotti nel midollo osseo, hanno la funzione di produrre anticorpi. La conta dei linfociti B è utile per valutare la loro maturità e per accertare (diagnosticare) la leucemia B cronica e la leucemia prolinfocitica. I linfociti B possono essere ulteriormente suddivisi in sottopopolazioni identificate con CD38. L’analisi di queste sottopopolazioni è utile per accertare (diagnosticare) malattie linfoproliferative;
• linfociti NK (Natural Killer), sono detti CD3+/CD56+. Sono una sottopopolazione linfocitaria in grado di produrre citochine (per esempio l’interferone gamma) e di riconoscere e distruggere le cellule tumorali e le cellule infettate da virus. La rilevazione dei linfociti NK è utile per valutare lo stato immunitario di persone con malattie in corso o che si stanno sottoponendo a trattamenti immunodepressivi e per verificare la reazione immunitaria delle persone sottoposte a trapianto d’organo.

Utilizzando degli anticorpi specifici, diretti verso i vari antigeni presenti sulla membrana cellulare, è possibile differenziare le diverse sottopopolazioni linfocitarie.

TH-CD4:

• presentano i recettori di membrana CD4;
• riconoscono antigeni presentati dal MHC II;
• inducono differenziamento dei linfociti B in plasmacellule (quest’ultime produttrici di anticorpi);
• regolano l’attività dei linfociti T citotossici;
• attivano i macrofagi;
• secernono le citochine (interleuchine);
• esistono diversi sottotipi di linfociti T helper; Th2 e Th1. 

TK-CD8:

• riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I;
• colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene;
• regolati dai T Helper.

I linfociti T Killer CD8 liberano anche potenti sostanze chimiche, le LINFOCHINE, che attirano i macrofagi e stimolano e facilitano la fagocitosi (attaccano direttamente la cellula estranea provocando dei fori, che facilitano il lavoro dei macrofagi).

I linfociti TH 17 sono in grado di proteggere da patogeni extracellulari funghi e batteri e a loro volta producono interleuchine specifiche e alle 17 – 21 – 22. Quando un’infezione è stata sconfitta, l’attività del linfocita B e T viene bloccata grazie all’azione di altri linfociti T detti soppressori che, appunto, sopprimono la risposta immunitaria: tuttavia, questo processo non è del tutto chiaro ed è attualmente fonte di diversi studi.

RICAPITOLO:

I linfociti T si dividono in T-killer, T-Helper, e T regolatori.

I T-killer, con funzione di demolizione di cellule estranee, hanno come recettore il CD8 mentre i T-Helper, con funzione di coordinamento, attraverso il rilascio delle citochine, hanno come recettore CD4. Quindi mentre i T-Killer attraverso i recettori CD8 hanno un’azione citotossica, i T-Helper attraverso i recettori CD4 secernono citochine in seguito alla stimolazione antigienica fungendo da aiutanti nella risposta immunitaria adattativa.

TH1 – TH2

I TH1 sono favoriti dalla acidosi tessutale e danno una risposta cellulo-mediata, ovvero non hanno bisogno di interagire con i linfociti B e coi i loro anticorpi per attivare una risposta immunitaria. Essi producono alcuni mediatori: interleuchina2, interferone gamma e beta e agiscono direttamente su virus e cellule tumorali.

I TH2 sono stimolati da disbiosi e dalle nitrosamine e sono responsabili della risposta umorale, ovvero attivano i linfociti B e di conseguenza la produzione di anticorpi. Quindi producono citochine come IL-4 – 5- 6 e interferone B mediati dal rilascio dell’istamina, eosinofili e prostaglandine. Questi attivano i mastociti preposti al rilascio di agenti vasodilatatori, anticoagulanti e infiammatori.

I TH3 modulano e regolano i TH1 e TH2 precedenti.

Quando il nostro corpo è attaccato da una forma di antigene, tramite le cellule dendritiche fa maturare i linfociti (naive) vergini verso la sottospecie adatta alla risposta (i linfociti TH1 in caso di virus e cellule neoplastiche, o linfociti TH2 in caso di batteri o allergeni), i quali incominciano a produrre le interleuchine che stimoleranno gli altri linfociti vergini ad aumentare la popolazione linfocitaria a favore di una delle due sottospecie, mentre l’altra diminuirà sensibilmente (sbilanciamento TH1/TH2).

Terminato l’evento infettivo, entrano in gioco i linfociti TH3 regolatori, i quali producono uno speciale mediatore chiamato Tgf-B, che inattiva le interleuchine di entrambe le classi di linfociti facendo così cessare la produzione di linfociti e diminuendo l’infiammazione.

Esiste inoltre un altro sistema di regolazione, rivolto però SOLO ai linfociti TH1. Difatti l’eccessiva produzione di questo tipo di linfocita può portare ad un effetto di distruzione delle nostre cellule da parte del sistema immunitario (malattie autoimmuni). L’evoluzione infatti ha fornito il nostro corpo di un’arma straordinaria, ovvero il cortisolo prodotto dalle ghiandole surrenali che uccide in maniera selettiva i linfociti TH1 e i linfociti T killer velocizzando il ritorno alla omeostasi.

In altre parole, quando c’è un’eccessiva produzione di TH1 in risposta alla eccessiva acidità dei tessuti, ci potrà essere una risposta esagerata cellulo-mediata che potrà rivolgersi anche al nostro organismo creando situazioni di autoimmunità.
In tal caso interviene subito il cortisolo endogeno che fa ridurre la produzione di TH1 velocizzando e riportando l’omeostasi.

Ovviamente in caso di eccessiva risposta, una smisurata produzione di cortisolo endogeno porta a un’eccessiva iperglicemia con un paradossale aumento dell’acidità per toppa glicolisi (troppo atp da acido piruvico e lattico).

Quando invece per vari motivi allergeni vengono in circolo si ha una proliferazione di TH2 i quali tramite le interleuchine 3 e di interleuchina 5 stimolano eosinofili e mastociti producendo più istamina ed acido arachidonico responsabili della cascata infiammatoria.

L’interleuchina 4 inibisce la stimolazione di TH1 sbilanciando verso un aumento di TH2 rendendo l’organismo più vulnerabile verso infezioni virali e crescita di cellule tumorali. Inoltre l’interleuchina 4 stimola la produzione di IGE creando allergie, infatti i soggetti allergici hanno una stimolazione costante e sbilanciano verso il TH2 e quindi i soggetti sono più scoperti verso le difese della malattia virale e tumorale.

Mangiare troppi zuccheri porta a disbiosi che porta alla decarbossilazione delle proteine con produzione di istamina, cadaverina, putrescina e spermidina.

Gli enzimi Dao, Mao, Pao, sono in genere in grado di distruggere queste ammine endogene tossiche, ma in caso di troppa disbiosi questi enzimi vengono distrutti e si ha la sindrome da sgocciolamento e intolleranza alimentare. Quando queste sostanze vanno in circolo creano una situazione di sbilanciamento TH1 e TH2 a favore dei TH2.

Il TH17 stimolato da funghi e batteri, è mediato dall’aumento dell’interleuchina 6 ed è stimolato da funghi e candida entrando nel complesso sistema delle malattie autoimmunitarie, nelle psoriasi e nelle malattie neurologiche (sclerosi a placche).

LINFOCITI B

I linfociti B (cellule B) maturano nel midollo osseo e si localizzano nei linfonodi.

Anche il linfocita B si attiva a contatto con un antigene. Stimolato dall’antigene, il linfocita B si riproduce diverse volte, (blsatizzazione) dando origine a svariate cellule figlie, tutte identiche, dette cloni. (In questa blastizzazione si rilasciano tutti gli ormoni ipofisari tra cui anche il Gh che provoca la classica febbre di crescenza).

Parte di queste cellule cloni si attiva poi in plasmacellule, che sono i genitori degli anticorpi specifici nei confronti di un determinato invasore. La restante parte di cloni ha invece funzione di cellule della memoria per fronteggiare in maniera più rapida e specifica eventuali aggressioni future da parte dello stesso antigene.

I linfociti B originano dal midollo osseo. Una volta differenziati in plasmacellule producono gli anticorpi e sono le uniche cellule del corpo a farlo. Una volta che incontrano gli antigeni possono maturare e produrre le immunoglobuline M con una bassa affinità al patogeno.

Nel secondo caso, quando si parla di anticorpi neutralizzanti, linfociti B, dopo aver interiorizzato il virus devono incontrare le cellule presentanti l’antigene come TH CD4 nei linfonodi per combaciare con i dati di riconoscimento. In pratica se non viene confermata l’esistenza della minaccia tramite l’abbinamento dell’informazione linfociti B non maturano. A questo punto il linfocita B inizia a duplicarsi e a produrre gli anticorpi IGG, IGE, IGM E IGD, tutti a forma di Y.

Le principali funzioni delle immunoglobuline possono essere così riassunte:

Attivazione del complemento: il complemento rappresenta un meccanismo di difesa del sistema immunitario che scatena un’azione citotossica capace di distruggere la membrana cellulare del patogeno.

Agglutinazione: gli anticorpi legandosi all’antigene e fra sé stessi generano strutture definite immunocomplessi che tendono a precipitare.

Citotossicità cellulare dipendente da anticorpi: le immunoglobuline soprattutto le IGE riconoscono un antigene e reagiscono attaccandosi alla membrana cellulare del patogeno. Le natural killer e i macrofagi riconoscono le immunoglobuline, vi si legano inducendo citotossicità nei confronti della cellula estranea.

Neutralizzazione: le immunoglobuline IGG e IGA hanno la capacità di unirsi direttamente ai virus coprendo la porzione virale che consente loro di legarsi alle cellule impedendo quindi l’entrata nelle cellule.

Opsonizzazione: gli anticorpi sono in grado di avvolgere un virus rendendolo più appetibile per la fagocitosi.

Protezione delle mucose: le IGA sono capaci di rivestire le mucose dei tessuti svolgendo la funzione di barriera nei confronti dell’ingresso del virus.

Gli anticorpi vengono catalogati in 5 classi, ovvero: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM

IgG: risposta immunitaria secondaria, antibatterica e antivirale; sono quelle più rappresentative dal punto di vista numerico. Hanno il ruolo di stimolare la fagocitosi dei patogeni ad opera dei fagociti e di attivare il sistema del complemento e nella funzione di neutralizzare il virus. Il loro limite è che vengono prodotti dopo 12 giorni.

IgM: risposta immunitaria primaria. Fissa il complemento e provvede alla lisi degli agenti patogeni; hanno un’emivita di 5/10 e vengono prodotte senza maturazione a contatto con l’antigene. Sono poco efficienti rispetto ad altre classi ma più specifiche nel promuovere l’agglutinazione e nell’attivare il complemento. A causa delle loro elevate dimensioni però non si diffondono facilmente e risultano scarsamente presenti nei liquidi interstiziali, sono presenti soprattutto nel sangue nel liquidò linfatico.

IgA: risposta immunitari primaria. Fissa il complemento e provvede alla lisi degli agenti patogeni livello delle mucose polmonari e intestinali. Sono distribuite nelle secrezioni corporee del tratto digerente e respiratorio, sono presenti anche nel latte materno, nella saliva e nella bile. Svolgono le fondamentali funzione di immunità neonatale ed immunità a livello delle mucose.

IgE: reazione allergiche di tipi 1. Sono coinvolte nella risposta immunitaria nei confronti dei parassiti ma svolgono una funzione fondamentale nel corso delle reazioni allergiche. La loro produzione viene stimolato dall’istamina.

IgD: azione modulatoria sulle altre immunoglobuline. Rappresentano la porzione più piccola di tutti gli isotipi e rappresentano 1%. Si trovano unicamente sulla superficie dei linfociti B immaturi, hanno la sola funzione di attivare linfociti e promuovere il differenziamento in plasmacellule. In definitiva, le vere immunoglobuline, quelle in grado di neutralizzare il virus, sono le IGG, IGE,

IGA, ma vengono prodotte solo a seguito dell’incontro con i linfociti TH CD4. Per attivare le cellule B, che nel frattempo si sono trasformate in plasmacellule, deve esserci la presenza di specifiche interleuchine. Nel caso delle IGE è necessaria la presenza dell’interferone 2 gamma, per le IGG, l’interleuchina 4, per IGG il fattore di crescita trasformante beta (TGF B).

Gli anticorpi possono anche legare ed inattivare alcune tossine batteriche e concorrono ad alimentare l’infiammazione attivando il complemento ed i mastociti.

Gli antigeni immunogeni sono molecole in grado di stimolare la sintesi di anticorpi; in particolare tutte queste molecole presentano una piccola parte in grado di legarsi al suo specifico anticorpo. Tale porzione, detta epitopo, differisce generalmente da antigene ad antigene. Ne consegue che ogni anticorpo riconosce ed è sensibile solo ad uno o più epitopi specifici e non all’intero antigene.

Il sistema immunitario è molto complesso per il numero smisurato di mediatori e messaggeri che, emessi dalle cellule normali o immunitarie, regolano e alterano le difese. Tra le più importanti troviamo le interleuchine, il fattore di necrosi tumorale, l’istamina e gli interferoni. Le citochine sono mediatori polipeptidi che fungono da segnale di comunicazione fra le cellule del sistema normale immunitario e si distinguono in quattro famiglie.

MEDIATORI INTERCELLULARI

Il sistema immunitario è molto complesso per il numero smisurato di mediatori e messaggeri che, emessi dalle cellule normali o immunitarie, regolano e alterano le difese. Tra le più importanti troviamo le interleuchine, il fattore di necrosi tumorale, l’istamina e gli interferoni. Essi sono mediatori polipeptidi che fungono da segnale di comunicazione fra le cellule del sistema normale e immunitario.

CITOCHINE

Le citochine possono avere un effetto autocrino (modificando il comportamento della stessa cellula che l’ha secreta), o paracrino (modificano il comportamento di cellule adiacenti). Alcune citochine possono invece agire in modo endocrino, modificando cioè il comportamento di cellule molto distanti da loro. Hanno una vita media di pochi minuti.

Queste proteine possono essere distinte in 4 gruppi (basati sulla loro struttura):

• famiglia delle ematopoietine, che include diversi fattori di crescita, tra cui l’eritropoietina (Epo) e varie interleuchine;
• famiglia dei TNF (tumor necrosis factor), tra cui il TNF-α;
• famiglia delle chemochine, tra cui MIP-1α e RANTES, importanti nel controllo del virus dell’HIV;
• famiglia delle interleuchine dall’IL-1 all’IL-36.
• famiglia degli interferoni.

INTERLEUCHINE

Le interleuchine sono delle proteine prodotte all’interno delle cellule soprattutto immunitarie, ma anche normali, che vengono secrete e rilasciate nella matrice extracellulare. Ad oggi sono state studiate ben 36 diversi interleuchine.
La tempesta citochinica molte volte è responsabile della morte dei pazienti e questo accade quando l’eccesso citochinico non fa comunicare il sistema immunitario primitivo con quello adattivo. Le Interleuchine, fungono da messaggeri chimici “a corto raggio d’azione”, agendo specialmente tra cellule adiacenti:

• L’Interleuchina-1 viene prodotta dai macrofagi e ha come bersaglio i linfociti T, linfociti B e altri tipi di cellule come gli epatociti in cui stimola la produzione di proteine della fase acuta come la proteina C, permette l’extravasazione di molte cellule infiammatorie.
• L’Interleuchina-2 viene prodotta dai linfociti TH1 e agisce sulle medesime cellule T, sulle cellule NK e stimola la proliferazione e il differenziamento cellulare.
• L’Interleuchina-3 viene liberata dai linfociti Th1 e agisce sulle cellule emopoietiche indifferenziate come fattore di crescita e favorisce la crescita dei mastociti
• L’Interleuchina-4 è liberata dai linfociti Th2 e ha come bersaglio i linfociti B su cui stimola la crescita e la commutazione di classe verso le IgE.
• L’Interleuchina-5 viene liberata dai linfociti TH2 e agisce sui linfociti B in cui stimola la produzione di IgA.
• L’Interleuchina-6 è secreta dai linfociti TH1 e dai macrofagi, aumenta nel movimento muscolare. nelle neoplasie, artrite reumatoide e polmoniti interstiziale. Regola la fisiologia dell’infiammazione.
• L’Interleuchina-8 ha il compito di attivare i neutrofili.
• L’Interleuchina-10 la più importante viene prodotta dai linfociti Th2 e agisce sulle cellule Th1 inibendole. Spegne l’infiammazione e stimola la riparazione tessutale.
• L’Interleuchina-11 viene liberata dai macrofagi, cellule dendritiche e agisce sui linfociti B, sui precursori megacariociti e induce crescita e attivazione.
• L’Interleuchina-12 stimola l’attività citotossica delle natural killer.
• L’Interleuchina-17 altamente proinfiammatoria.

Queste piccole proteine agiscono legandosi a specifici recettori localizzati sulle membrane cellulari delle cellule bersaglio e ognuno traduce uno specifico segnale che alla fine porterà a modifiche in quelle stesse cellule.

INTERFERONI

Gli interferoni vengono prodotti sia da alcune cellule immunitarie sia da fibroblasti ed hanno il compito di inibire la replicazione dei virus all’interno delle cellule infette, di impedire la diffusione virale ad altre cellule, di rafforzare l’attività delle cellule preposte alle difese immunitarie e di promuovere l’azione immunitaria adattativa.

Esistono tre tipi di interferone: interferone 1 (che si suddivide in alfa e beta), interferone 2 (di tipo gamma) e interferone 3 (di tipo lambda). Essi sono prodotti dai linfociti NK e da altri tipi di cellule, così chiamate per la loro capacità di interferire con la riproduzione virale. Gli interferoni facilitano (interferiscono) le cellule che partecipano alla difesa immunitaria e alla reazione infiammatoria, sono attivi contro i virus, ma non li attaccano direttamente, bensì stimolano le altre cellule a resistere ad essi, in particolare:

• agiscono sulle cellule non ancora infettate inducendo uno stato di resistenza all’attacco virale (interferone alfa ed interferone beta);
• contribuiscono ad attivare le cellule Natural killer (NK);
• stimolano i macrofagi ad uccidere le cellule tumorali o infettate da virus (interferone gamma);
• inibiscono la crescita di alcune cellule tumorali. o interferone alfa sono prodotti dai TH2
• Interferone beta e gamma sono prodotti dai TH1

L’interferone 1 alfa è da considerarsi la molecola più importante del sistema immunitario contro i virus, il vero regista della risposta immunitaria innata, il punto di congiunzione con quella adattativa. La vera campionessa di produzione di questo interferone è la cellula dendritica. Come interferone di tipo 1 agisce sulle cellule immunitarie migliorando la funzione fagocitaria dei macrofagi, regolando la migrazione dei neutrofili nei tessuti infetti, promuovendo l’accumulo delle cellule natural killer influenzando la capacità delle cellule T CD4 di fornire aiuto alle cellule B stimolando il rilascio dell’interleuchina 12 15 18 da parte delle cellule dendritiche.

L’interferone 2 gamma va considerato il regista della risposta immunitaria adattativa. Infatti, prende il testimone dal suo omonimo di tipo 1, e prosegue il lavoro influenzando tutte le risposte specifiche contro il virus identificato. È prodotto dalle cellule natural killer, dei linfociti attivati T CD4 di tipo TH1 e dalle cellule T CD 8 citotossica.

FATTORE DI NECROSI TUMORALE

• Fattori di necrosi tumorale: secreti dai macrofagi e dai linfociti T in risposta all’azione delle interleuchine IL-1 e IL-6; permettono di alzare la temperatura corporea, dilatare i vasi.
• È una citochina coinvolta nell’infiammazione sistemica ed è un membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione della fase acuta. Promuove azioni biologiche necessarie al funzionamento del sistema immunitario innato. Infatti interagisce con l’ipotalamo, il fegato, le cellule immunitarie e molti altri tessuti.

ISTAMINA

L’istamina è un’ammina biogena, uno dei mediatori chimici dell’infiammazione e deriva dalla decarbossilazione dell’istidina ad opera della istidina decarbossilasi. Condivide numerosi effetti con la serotonina. Ha un ruolo come neurotrasmettitore e un ruolo come pro infiammatorio. Essa provoca vasocostrizione arteriosa per cui produce ipertensione, vaso dilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità dei capillari e delle vene.

È cronologicamente uno dei primi mediatori che intervengono nei sintomi dell’attacco dell’asma allergico. In effetti, l’istamina è una citochina prodotta in grandi quantità dai mastociti e queste cellule immunitarie sono le prime ad attivarsi in maniera sregolata nella tempesta citochinica.

 Uno degli aspetti più inquietanti di questa citochina è che stimola i mastociti e la produzione di citochine pro infiammatorie e, tramite la sua azione induce il rilascio dell’interleuchina uno 6 – 10 con la produzione di fattori di crescita trasformante beta.

Questo significa che l’istamina gioca un ruolo determinante nell’infiltrazione dei leucociti e nella deposizione di collagene. Inoltre non meno pericolosa la sua azione nel direzionare il sistema immunitario verso il fenotipo TH2.

Non a caso, l’istamina svolge un ruolo centrale nella patogenesi delle malattie allergiche. Quindi regole differenziale dei linfociti T Helper verso TH2 con la relativa secrezione di citochine TH2, interleuchina 5 – 4 – 10 – 13 e inibizione della produzione delle citochine TH1 con l’interleuchina 12 -2 e interferone gamma. Questo significa che attiva eccessivamente le plasmacellule inibendo allo stesso tempo l’importante azione dei linfociti T CD8 citotossici che non sono più in grado di riconoscere le cellule infette e di ucciderle prima che rilascino migliaia di copie virali.

Il sistema del complemento è costituito da a 20 proteine che “completano” l’uccisione degli agenti patogeni da parte degli anticorpi. Queste proteine si legano all’antigene e con un meccanismo a cascata marcano la distruzione formando poi gli anticorpi.

Le proteine del complemento sono assimilabili a messaggeri che sincronizzano le comunicazioni tra le varie componenti del sistema immunitario.

Le citochine circolano nel sangue e vengono sequenzialmente attivate, con un meccanismo a cascata (l’TMattivazione di una innesca quella delle altre), in presenza di stimoli appropriati. Quando si attivano, le citochine scatenano una serie di reazioni enzimatiche a catena che fanno acquisire ad alcuni componenti del sistema immunitario particolari caratteristiche, per esempio, attirano i fagociti e i linfociti B e T nel sito di infezione tramite un meccanismo detto chemiotassi.

Il sistema del complemento possiede inoltre una capacità intrinseca di ledere le membrane degli agenti patogeni provocando su di esse pori che portano alla lisi. Infine, il complemento ricopre le cellule batteriche “etichettandole” (opsonizzazione) come patogene, facilitando l’azione dei fagociti (macrofagi e neutrofili) i quali le riconoscono e le distruggono.

NOTA BENE: l’attivazione del complemento è un meccanismo comune sia all’immunità innata che a quella acquisita.

Esistono infatti tre vie distinte di attivazione del complemento:

1. la via classica, mediata dagli anticorpi (immunità specifica);
2. la via alternativa, attivata direttamente da alcune proteine delle membrane cellulari dei microbi (immunità innata);
3. la via lectinica (utilizza il mannosio come sito di attacco alle membrane dei patogeni)
   I fattori di istocompatibilità maggiori e minori distinguono il Self dal non Self.

MECCANISMO D’AZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Il sistema immunitario si muove sostanzialmente in tre fasi:

• l’attivazione del sistema innato,
• l’attivazione del sistema adattivo,
• la risoluzione dell’infiammazione con la ricostruzione dei tessuti.

Nella prima fase viene attivato il sistema innato che deve in progressione svolgere le seguenti fasi:

• lanciare l’allarme e formare il microambiente infiammatorio;
• restringere la replicazione virale all’interno delle cellule infette;
• reclutare cellule effettrice del sistema immunitario innato;
• innescare la risposta immunitaria adattiva.

Nella seconda fase si attiva il sistema immunitario adattativo che si svolgerà le seguenti funzioni:

• specializzare le cellule TH- CD4 (TH1- TH2) a riconoscimento del patogeno specifico;
• attivare e far migrare le TK-CD8 citotossiche che inizieranno ad uccidere le cellule infette;
• far maturare le cellule B ed iniziare la produzione degli anticorpi.

Nella terza fase si conclude e risolve il processo infettivo:

• si spegne l’infiammazione;
• si ripristina l’omeostasi e si ricostruiscono i tessuti;
• si differenziano le T-reg con produzione di interleuchina 10;
• si attua l’apoptosi delle cellule del sistema immunitario;
• si produce il TGF beta;
• si attivano le piastrine ed altre citochine stimolante i fibroblasti.

Analizziamo in dettaglio le varie fasi.

1. Durante la prima fase il sistema immunitario lancia l’allarme e la formazione del microambiente in forma infiammatoria. Questo allarme viene lanciato dalle cellule dendritiche, mastociti, monociti e neutrofili che cominciano a degranulare sostanze come l’istamina con l’obiettivo vasodilatatore che permette alle altre cellule immunitarie di arrivare attraverso i vasi sanguigni.Le cellule possono inibire la replicazione virale all’interno del citosol e quindi rallentare notevolmente la diffusione. Per questo scopo hanno bisogno dell’interferone – 1 prodotto principe delle cellule dendritiche.Il sistema immunitario intercetta i virus allo stato libero, rimuove le cellule morte durante il combattimento e uccide le cellule contagiate prima che rilasciano i virus che si stanno moltiplicando all’interno del citosol.Per intercettare i virus e ucciderli, il sistema ha varie modalità, ma la più diffusa è la fagocitosi. Questa ha però un limite, cioè viene distrutto un virus alla volta e dopo poco la cellula immunitaria deperisce e muore proprio per l’operazione ossidante che essa stessa ha prodotto.L’altra arma che viene usata è il rilascio di granuli tossici da parte dei neutrofili, ma che sono dannosi anche per le cellule non infette e per la matrice extracellulare.L’altro strumento a disposizione è il deposito di Nat (cioè trappole extracellulari) ad opera dei neutrofili, ma anche in questo caso i limiti sono evidenti perché le Nat oltre a uccidere i virus danneggiano le cellule e inducono l’iperattivazione delle altre cellule innate.Il sistema innato non è quindi specializzato nel riconoscere le cellule infettate, compito demandato appunto dal sistema adattivo, ma comunque ha delle cellule che si attivano in tal senso, queste sono le natural killer che sono in grado di lisare le cellule infettate con il rilascio di granuli contenenti perforina e granzima.La citochina più importante per attivare la risposta adattiva è l’interferone 1, che ricordiamo attiva le cellule TH-CD4 (TH1 – TH2) e tutta la cascata citochinica necessaria ad una robusta e veloce risposta immunitaria adattativa. Oltretutto, l’interferone 1 stimola anche proprio l’attività delle natural killer e delle altre cellule dell’immunità innata.
   
2. Seconda fase. La prima azione della seconda fase è insegnare ai linfociti TH- CD4 (TH1-TH2), TK- CD8 (KILLER) e linfociti B a riconoscere il patogeno, e questo avviene grazie alla presentazione degli antigeni e con l’elaborazione dei prodotti che si chiamano epitopi, esposti sulla membrana. Una volta incontrate le CD4 si trasferiscono gli epitopi.Le CD4 attivate migrano quindi nei linfonodi dove incontreranno le CD8 tossiche e linfociti B, permettendo loro la lettura degli epitopi, trasferendo l’informazione sul patogeno da combattere.(TH1 x i virus e le cellule neoplastiche attivano le killer CD8), (TH2 per batteri e allergeni, attivano linfociti B e TH17 (x i funghi).I linfociti K-CD8 citotossici sono l’arma più potente che abbiamo. Per permettere di far proliferare i CD8 serve la presenza dell’interleuchina2 mentre per attivare la risposta di CD8 e necessaria la presenza dell’interleuchina 12 e dell’interferone 2 gamma che viene prodotto dalle natural killer, dai CD4 (famiglia TH 1) e dalla CD8 man mano che si attivano.La cosiddetta risposta anticorpale è l’ultima che viene attivata. I linfociti B producono gli anticorpi IGM che si formeranno solo dopo una media di otto giorni dal contagio, mentre gli anticorpi IGG vengono prodotti addirittura dal 9° al 12o giorno successivo l’infezione e fino a un mese.
3. Durante la terza fase, con la riduzione della viremia e la pulizia dei tessuti dalle cellule morte, il sistema immunitario deve tornare in equilibrio, e avvia la produzione di alcune citochine che devono indurre a cascata la formazione dei linfonodi CD4 T-reg. Questo avviene tramite la produzione da parte dei mastociti e dei monociti, oltre che da cellule tessutali dell’interleuchina 6, dell’interleuchina 2 e il TGF beta (fattore di crescita trasformante beta). Questo induce la formazione delle cellule T-reg che inizieranno a produrre interleuchina 10.Il sistema immunitario non guarda in faccia nessuno: anziché premiare le cellule immunitarie che hanno combattuto contro il virus, li induce ad un suicidio collettivo, soprattutto i neutrofili, le cellule natural killer, i linfonodi T-CD4 TH1 e di linfociti CD8 citotossici.Questo compito spetta proprio ai linfociti T-reg che producono a tal scopo l’interleuchina 10. Solo quando l’infiammazione si sarà spenta sarà possibile ricostruire. Infatti terminato il conflitto si ricostruiscono le città. Nel caso del corpo c’è bisogno di fibroblasti che devono produrre sostanze della matrice extracellulare, come il collagene. Per questo è necessario che venga prodotto il fattore di crescita trasformante beta che induce la proliferazione dei fibroblasti.Anche le piastrine svolgono il loro compito nel riparare la permeabilità vascolare ripristinando il funzionamento dei vasi.

Quando il sistema non funziona alla perfezione salta la comunicazione tra il sistema innato e quello adattivo.

Nella prima fase viene attivato il sistema innato che deve, in progressione, svolgere le seguenti fasi:

• lanciare l’allarme formazione microambiente infiammatorio,
• restrizione della replicazione virale all’interno delle cellule infette,
• reclutamento di cellule effettrice del sistema immunitario innato,
• priming della risposta immunitaria adattiva. (Questo processo salta quando il sistema non funziona).

Nella seconda fase si attiva il sistema immunitario adattativo che svolgerà le seguenti funzioni:

• specializzare le cellule TH1 e TH2 al riconoscimento del patogeno specifico (questo passaggio salta),
• attivare e far migrare le T-CD8 (Killer) citotossiche che inizieranno uccidere cellule infette (questo passaggio salta).
• far maturare le cellule B e iniziare la produzione degli anticorpi compresi quelli neutralizzanti (questo passaggio salta)

Nella terza fase si spegne l’infiammazione si ripristina l’omeostasi e si ricostruiscono i tessuti.

• questo avviene grazie alla differenziazione delle T-reg con produzione dell’interleuchina 10 (grazie alla IL6 e istamina).
• apoptosi delle cellule del sistema immunitario grazie all’istamina e interleuchina 6.
• produzione del TGF beta, attivazione delle piastrine ed altre citochine stimolanti fibroblasti grazie all’interleuchina 6.

Quando il sistema immunitario salta, aggiungiamo una quarta fase di reclutamento violento di cellule effettrice del sistema immunitario innato come risposta immunitaria compensatoria di quella adattiva (perché o si è attivata troppo tardi o in maniera troppo debole).

Per quanto il sistema innato cerchi di fronteggiare il virus, la guerra è persa in partenza perché se non si attiva il sistema adattivo che uccide cellule infette, è impossibile fermare la replicazione virale che crescerà esponenzialmente.

La tempesta citochinica è nel suo pieno sviluppo, inducendo sia la fibrosi dei tessuti, sia l’inibizione del sistema adattivo procrastinando i processi infiammatori indotti dall’immunità innata. Questo accade perché viene degradato o non prodotto l’interferone 1. Interleuchina, necessario per l’attivazione del sistema adattivo, infatti l’interferone 1 rappresenta la citochina infiammatoria più importante prodotta dalle cellule dendritiche.

Il problema risiede nel corretto funzionamento di queste cellule dendritiche e la loro disfunzione è il motivo principale dell’alterazione del sistema immunitario. Molte volte le cellule dendritiche vengono alterate per senescenza, per inquinamento o per esaurimento delle cellule staminali progenitrici.

Altri motivi per cui l’interferone 1 non viene prodotto e perché c’è troppo cortisolo in circolo, troppi radicali liberi, troppa istamina e troppo ormone androgeno diidro-testosterone (testosterone ossidato), tutte alterazioni che portano alla distruzione delle cellule dendritiche e quindi alla loro incapacità di produrre interferone 1.

La mia strategia è fermare gli attacchi che il sistema immunitario deve affrontare ripulendo la dieta, curando l’intestino, alleggerendo il carico tossico, curando le infezioni e riducendo lo stress generale”. – Amy Myers (The Autoimmune Solution: Prevent and Reverse the Full Spectrum of Inflammatory Symptoms and Diseases)